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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

三个关键词解读外资金融机构缘何看好中国经济******

　　强信心·开新局丨上调·增持·看好——三个关键词解读外资金融机构缘何看好中国经济

　　新华社北京2月2日电 题：上调·增持·看好——三个关键词解读外资金融机构缘何看好中国经济

　　新华社记者

　　持续上调中国经济增长预期、大量增持中国境内股票债券、看好中国经济发展趋势……在诸多外资金融机构眼中，当前世界经济面临复杂挑战，中国经济是为数不多提振全球预期的积极因素，是推动全球经济增长的“关键推动力”。

　　关键词一：“上调”

　　日前，国际货币基金组织(IMF)发布《世界经济展望报告》更新内容，大幅上调今年中国经济增长预期至5.2%。

　　不只是IMF，大型国际金融机构也纷纷上调2023年中国经济增长预期：摩根士丹利从5%上调至5.7%，高盛集团从4.5%上调至5.5%，野村证券从4.8%上调至5.3%。摩根大通、瑞银集团、德意志银行等同样都上调了对中国经济的预期。

　　上调中国经济增长预期，是外资金融机构对中国经济信心最直白的表现。

　　相比之下，国际金融市场各方对2023年的全球经济前景展望却没有如此乐观：IMF预计2023年全球经济增速为2.9%；联合国日前发布的《2023年世界经济形势与展望》预测为1.9%。世界银行更是预计2023年全球经济增速放缓至1.7%。

　　“今年中国经济复苏可能是对全球经济衰退风险的主要对冲。”花旗中国首席经济学家余向荣说。

　　其实，在新冠疫情全球蔓延的三年间，中国作为世界第二大经济体，始终是世界经济增长的主要力量：2020年，中国成为全球率先实现经济正增长的主要经济体；2021年，中国经济规模突破110万亿元，占当年世界经济比重达到18.5%，两年平均增长5.1%；2022年，中国经济克服重重困难实现同比增长3%，快于多数主要经济体。

　　现在，中国经济再次被寄予厚望。“中国是全球唯一有望在明年(2023年)实现企业利润和GDP体面增长的主要经济体。这对全球经济来说是个好消息。就在美欧经济放缓之际，它提高了世界经济避免衰退的可能性。”国际知名财经刊物《巴伦周刊》于去年12月在其网站上如此写道。

　　关键词二：“增持”

　　今年1月，北向资金在沪深交易所累计净买入1412.9亿元人民币，净买入量超过了2022年全年规模。同期，明晟(MSCI)中国指数上涨近12%，连续三个月累计涨幅超过40%。

　　增持中国有价证券，成为当下外资金融机构对中国经济前景展望最直接的表达。

　　在过去三年间，外资金融机构始终高度关注中国市场。2020年，外资总体净增持国内股票和债券超过2000亿美元；2021年末，境外投资者持有境内上市股票和债券的总市值累计达12984亿美元，较2020年末增长23%。

　　尽管在2022年下半年，全球金融市场大幅震荡，导致资金大规模从欧洲、亚洲、南美等地流出，但如今，外资金融机构普遍认为，那些对他们造成巨大压力的因素正在不断减少，这进一步刺激他们对中国金融市场的投资。

　　美国银行将中国股市转入“战术性增持”；摩根士丹利看好中国股市，“建议利用目前的机会逢低买入”；高盛股票策略团队已于近两月连续上调2023年MSCI中国指数盈利增长的预期，由8%最终上调至17%……

　　根据国家外汇管理局统计，2022年12月，境外投资者净增持境内债券和股票分别为73亿美元和84亿美元。2023年1月上半月，外资净买入境内股票债券合计约126亿美元。

　　关键词三：“看好”

　　外资金融机构看好中国经济，不只是因为中国经济的恢复性增长，更是因为中国经济展现出的韧性与实力，以及未来蕴含的潜力。

　　看好中国经济在于中国经济长期向好的发展趋势。“中国正在从追求高速增长转向追求高质量发展，更加注重经济增长的品质。”高盛集团总裁兼首席运营官温泽恩去年12月表示，“高盛始终是中国市场的重仓投资者，未来也会继续重仓投资中国，我们非常看好中国未来的发展前景。”

　　看好中国经济还在于中国持续扩大金融开放。“中国坚定不移推进高质量发展，深化改革开放，特别是在更高水平基础上持续推动金融开放，这为外资金融机构提供了巨大的发展机遇。”渣打银行(中国)总裁、行长兼副董事长张晓蕾介绍，特别是过去三年，渣打中国依托中国的发展和开放机遇，业绩实现持续稳健增长，并在多个业务板块取得突破性增长。

　　看好中国经济还在于中国经济未来的美好蓝图。德意志银行大中华区宏观策略主管刘立男提到，中共二十大报告里提出加快建设数字中国。“未来十年间，中国将继续遵循以创新驱动经济的高质量发展，数字化转型也仍将是促进中国经济增长的强大引擎。”刘立男说。(记者刘开雄、李延霞、吴雨、有之炘)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）